Spider-Man 3 to kolejny multiplatformowy tytuł, powstały w oparciu na kosztownym filmie. Wcielamy się w nim w postać Petera Parkera (tytułowego Człowieka-Pająka) - znanego głównie z komiksów superbohatera, który dziwnym zbiegiem okoliczności, po ugryzieniu przez zmutowanego genetycznie pająka, zyskuje pajęcze zdolności. W trzeciej części zarówno filmu, jak i gry, ma on nie lada problem - jego ciałem zaczyna władać tajemniczy symbiot, który czyni go silniejszym, aczkolwiek powoduje zanik wszelakich uczuć bohatera.